故事发生在上世纪初的香港，小喇叭（张卫健 饰）是一位正义感极强的青年，自愿加入水警队，为国家效力。一次偶然中，贺定国（谭耀文 饰）抓住了猖獗的海盗头子古豹，因此而成为了陆警总司令，他和小喇叭在一次行动中不打不相识，最终成为了肝胆相照的挚友。
　　古莉（张龄心 饰）和古慈（刘园园 饰）是古豹的两个女儿，古豹不甘心就此销声匿迹，遂派她们潜伏在贺定国的身边，伺机将其暗杀，古莉来到了贺定国的家中做女佣，而古慈则加入了水警，就此与小喇叭相识。随着时间的推移，古慈渐渐喜欢上了善良开朗的小喇叭，而古莉亦被贺定国的正直和执着所吸引，刺杀行动眼看就要泡汤。

　　电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。
　　新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。

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　　康家一家住在广州西关老屋已经几十年了，康伯（龚锦堂 饰）、康婶（黄锦裳 饰）生了四个儿子，分别是祁光（苏志丹 饰）、祁宗（郭旭 饰）、祁耀（彭新智 饰）和祈祖（徐若琪 饰），四个儿子最近都结婚了，老大阿光娶了个河南姑娘（丁玲 饰）、老二阿宗娶了个本地姑娘（虎艳芬 饰）、老三阿耀娶了个上海姑娘、老四阿祖更厉害，娶了个德国姑娘（郝莲露 饰）。这下一屋子天南地北的人全集齐了，各地文化在此交融，地域、文化间的隔膜在这一大家庭里闹出不少笑话，康家几乎每天都是生活趣事。

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　　清末，威名远播的镇远镖局四位镖头接到一神秘托镖人的委托押送五千两黄金。然而，托镖人离开镖局后便遇袭重伤，临死交代若五十年后，黄金无人认领，便归四镖头所有。数年后，依然无人领取黄金，四位镖头遂以一枚图章作为凭证，将图章分为四份，各占其一，日后只要将图章合并，便可平分黄金……
　　金在山（吴启华饰）放洋留学多年，镇远镖局得独子。从家父被绑架，肩起护镖枷锁，等待永不出现得领镖人。
　　旧地重游，在山重遇指腹为婚得妻子莫亦儿（周海媚饰）。两人相见不相识，发展一段可歌可泣得苦恋。
　　接踵风波，叔父的奸诈，同行的贪婪，在山屡受打击。可幸肝胆相照的好友洪威（李解饰）相助，共渡困境。
　　人为财死，好兄弟也敌不过黄金的诱惑，反目成仇。就连痴恋了在山多年的富家千金白兰（杨旻娜饰）也被弃了他，投进威的怀抱。但在山可曾想过，兰的背弃、威的反目，竟源自在山与亦儿不变的爱。单恋痛苦更令威丧失人性，要置在山于死地。
　　家破人亡，自觉不详人的亦儿不想连累在山，黯然远离。在山从此迷失，在威的步步进逼之下，两兄弟终来个恩怨了断。

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为人聪明圆滑的韦小宝（陈小春）因义气帮助“反清复明”组织天地会击退清兵后，稀里胡涂接受该组织命令潜入宫中做了未净身的假太监，准备伺机偷取藏有清朝秘密的四十二章经。偶然结识微服的康熙皇帝（马浚伟）后，两人成为莫逆之交。 　　宫廷之内，鳌拜欲篡位夺权，邪教组织神龙教将真正的太后软禁，并派人假扮起太后，目的也为伺机盗取四十二章经。韦小宝凭借聪明机智开始周旋于众人之间，一面帮着好兄弟康熙的忙，一面想着怎样为天地会做事。但在义和利之间取舍时，韦小宝没忘风流快活，先后有建宁、双儿、木剑平等七个女人投进他的怀抱，而她们吃起醋耍起泼来，也着实让他头疼不已。